Acogiendo el
llamado sacerdotal, Giovanni ingresó a los 19 años al Seminario
de Brescia. Ordenado sacerdote del Señor el 29 de mayo de 1920, cuando
tenía cumplidos 23 años, se dirigió a Roma para perfeccionar
allí sus estudios teológicos. Allí mismo realizó estudios también en la academia pontificia de estudios diplomáticos y en 1922 ingresó al servicio papal como miembro de la Secretaría de Estado. En mayo de 1923 se le nombró secretario del Nuncio en Varsovia, cargo que por su frágil salud tuvo que abandonar a finales del mismo año. De vuelta en Roma, y trabajando nuevamente en la Secretaría de Estado de la Santa Sede, el padre Montini dedicó gran parte de sus esfuerzos apostólicos al movimiento italiano de estudiantes católicos (1924-1933), ejerciendo allí una importante labor pastoral. En 1931, a sus 32 años, le era asignada la cátedra de Historia Diplomática en la Academia Diplomática.
En 1937 fue nombrado asistente del Cardenal Pacelli, quien por entonces se desempeñaba como Secretario de Estado. En este puesto de servicio Monseñor Montini prestaría un valioso apoyo en la ayuda que la Santa Sede brindó a numerosos refugiados y presos de guerra.
En 1944 , ya bajo el pontificado de S.S. Pío XII, fue nombrado director de asuntos eclesiásticos internos, y ocho años más tarde, Pro-secretario de Estado.
En 1954, el Papa Pío XII lo nombró Arzobispo de Milán. El nuevo Arzobispo habría de enfrentar muchos retos, siendo el más delicado de todos el problema social. Entregándose con gran energía al cuidado de la grey que se le confiaba, desarrolló un plan pastoral que tendría como puntos centrales la preocupación por los problemas sociales, el acercamiento de los trabajadores industriales a la Iglesia, y la renovación de la vida litúrgica. Por el respeto y la confianza que supo ganarse por parte de la inmensa multitud de obreros, Montini sería conocido como el "Arzobispo de los obreros".
En diciembre de 1958 fue creado Cardenal por S.S. Juan XXIII quien, al mismo tiempo, le otorgó un importante rol en la preparación del Concilio Vaticano II al nombrarlo su asistente. Durante estos años previos al Concilio, el Cardenal Montini realizó algunos viajes importantes: Estados Unidos (1960); Dublín (1961); África (1962).